Преимущества Эликвис®
- Прямое антитромботическое и антикоагулянтное действие
- Удобство приема в виде таблеток
- Блокирует активный центр фермента FXa
- Не требует наличия антитромбина III
- Ингибирует связанный и свободный FXa, а также активность протромбиназы
Фармакокинетика
После перорального приема апиксабана его биодоступность составляет приблизительно 50%. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 3-4 часа после приема таблетки. Биологическое полуразложение апиксабана составляет около 12 часов, что позволяет принимать препарат 2 раза в день без строгого придерживания интервалов между приемом.
Показания к применению
- Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий
- Лечение глубоких венозных тромбозов и легочных эмболий
- Профилактика рецидивирующих эпизодов венозных тромбозов и легочных эмболий
Противопоказания
- Индивидуальная непереносимость апиксабана
- Активное кровотечение
- Печеночная недостаточность с креатининсобытием выше 265 мкмоль/л
Побочные эффекты
Наиболее часто встречающимися побочными эффектами препарата являются кровотечения различного характера, головная боль, диспепсия и повышенная активность печеночных трансаминаз.
Прежде чем применять препарат Эликвис®, обязательно проконсультируйтесь с врачом!
Таблица 1: Показатели предполагаемых равновесных концентраций (нг/мл) и анти-FXa активности (IU/мл)
Профилактика венозной тромбоэмболии
Дозировка | Апиксабан Cmax | Апиксабан Cmin | Aнти-Xa-активность апиксабана Max | Aнти-Xa-активность апиксабана Min |
---|---|---|---|---|
2,5 мг 2 раза в день | 77 (41; 146) | 51 (23; 109) | 1,3 (0,67; 2,4) | 0,84 (0,37; 1,8) |
Профилактика инсультов и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий
Дозировка | Апиксабан Cmax | Апиксабан Cmin | Aнти-Xa-активность апиксабана Max | Aнти-Xa-активность апиксабана Min |
---|---|---|---|---|
2,5 мг 2 раза в день* | 123 (69; 221) | 79 (34; 162) | 1,8 (1; 3,3) | 1,2 (0,51; 2,4) |
5 мг 2 раза в день | 171 (91; 321) | 103 (41; 230) | 2,6 (1,4; 4,8) | 1,5 (0,61; 3,4) |
2,5 мг 2 раза в день | 67 (30; 153) | 32 (11; 90) | 1,1 (0,47; 2,4) | 0,51 (0,17; 1,4) |
5 мг 2 раза в день | 132 (59; 302) | 63 (22; 177) | 2,1 (0,93; 4,8) | 1 (0,35; 2,8) |
10 мг 2 раза в день | 251 (111; 572) | 120 (41; 335) | 4 (1,8; 9,1) | 1,9 (0,65; 5,3) |
* Корректировка дозы согласно критериям снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.
На фоне терапии апиксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга его антикоагуляционного эффекта, однако выполнение калиброванного количественного теста анти-FXa-активности может быть полезным в ситуациях, когда есть потребность в информации о наличии апиксабана в крови для принятия решения о продолжении терапии. В сравнении с варфарином на фоне применения апиксабана отмечается меньшее число кровотечений, включая внутричерепное кровоизлияние.
Фармакокинетика
Всасывание
Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг.
Апиксабан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигается в течение 3–4 часов после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияния на значения показателей или апиксабана.
Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности.
Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют 20% и 30% соответственно).
Апиксабан: фармакокинетика и фармакодинамика
После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, разведенных в 30 мл воды, экспозиция препарата была сопоставима с таковой после перорального приема 2 целых таблеток апиксабана по 5 мг. После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре значения и были на 21 и 16% соответственно ниже, чем после приема 2 целых таблеток по 5 мг.
Введение через назогастральный зонд
После введения через назогастральный зонд измельченной таблетки апиксабана в дозе 5 мг, разведенной в 60 мл 5% водного раствора декстрозы (5ДВ), экспозиция апиксабана была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, получивших однократную дозу апиксабана 5 мг внутрь в виде таблетки.
Распределение
Связь апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, а объем распределения (Vss) — приблизительно 21 литр.
Метаболизм и выведение
Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения — через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса. Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3,3 л/ч, а полувыведение из организма (T1/2) — около 12 часов. О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана.
Влияние на функцию почек и печени
Нарушение функции почек не оказывает значительного влияния на апиксабан, но может привести к увеличению концентрации препарата в плазме крови. Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности не проводились, однако не было обнаружено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами.
Апиксабан является перспективным препаратом с удобством использования и предсказуемым фармакокинетическим профилем, что делает его хорошим выбором для профилактики тромбоза у пациентов с различными заболеваниями.
Изменения анти-FXa-активности
Изменения анти-FXa-активности у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы.
Применение у пациентов пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у более молодых пациентов: среднее значение было приблизительно на 32% выше.
Пол
Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин.
Раса и этническое происхождение
Результаты, полученные в рамках исследований I фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках программы клинических исследований апиксабана, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, в целом соответствуют результатам исследований I фазы.
Масса тела
У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше.
Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики
Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в т.ч. анти-FXa-активности, , , АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз препарата (от 0,5 до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью FXa наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях II и III фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев.
Показания
Риск развития кровотечений
Не рекомендуется применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Необходимо прекратить применение препарата при появлении тяжелого кровотечения.
При возникновении осложнения в виде кровотечения терапия препаратом должна быть остановлена; также необходимо установить источник кровотечения. Среди возможных вариантов остановки кровотечения могут быть рассмотрены хирургический гемостаз или трансфузия свежезамороженной плазмы, при жизнеугрожающих состояниях, которые невозможно контролировать с помощью вышеперечисленных методов, можно рассмотреть возможность введения концентрата протромбинового комплекса () или рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa. У здоровых добровольцев обратимость фармакодинамических эффектов препарата Эликвис® по результатам теста генерации тромбина наблюдалась после инфузии , содержащего 4 фактора свертывания крови. Однако опыт клинического применения , содержащего 4 фактора свертывания крови, с целью остановки кровотечения у пациентов, получающих препарат Эликвис®, отсутствует. Опыта применения рекомбинантного фактора VIIa у пациентов, получающих терапию апиксабаном, на данный момент нет.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с (в т.ч. ацетилсалициловая кислота (АСК), в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений.
Одновременное применение препарата Эликвис® и АСК у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска развития кровотечения. У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими применения моно- или двойной антиагрегантной терапии, необходимо провести тщательную оценку риска и пользы перед назначением апиксабана.
Применение при беременности и кормлении грудью
Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во время доклинических исследований не обнаружено прямых или косвенных отрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции. Применение апиксабана при беременности противопоказано.
Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. Согласно имеющимся данным исследований на животных, апиксабан выделяется в грудное молоко. В исследованиях на крысах концентрация препарата в грудном молоке была во много раз выше таковой в плазме крови (Cmax примерно в 8 раз выше, примерно в 30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспорте препарата в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. При необходимости применения препарата Эликвис® следует принять решение об отмене приема препарата или прекращении грудного вскармливания.
Фертильность. Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи.
В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза в сутки в соответствии с исходной схемой.
Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Эликвис® можно измельчить и развести в воде или 5% водной декстрозе (5ДВ), или яблочном соке, или смешать с яблочным пюре и дать пациенту для незамедлительного приема внутрь (см. «Фармакокинетика»). В качестве альтернативы таблетку препарата Эликвис® можно измельчить и развести в 60 мл воды или 5ДВ и незамедлительно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд (см. «Фармакокинетика»). Лекарственное вещество в измельченных таблетках препарата Эликвис® сохраняет стабильность в воде, 5ДВ, яблочном соке и яблочном пюре до 4 ч.
1. Пациенты после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава: по 1 табл. 2,5 мг 2 раза в сутки (первый прием через 12–24 ч после оперативного вмешательства).
При принятии решения о времени начала терапии врачам следует принять во внимание потенциальный положительный эффект от ранней антикоагулянтной терапии в профилактике наравне с риском развития постоперационного кровотечения.
У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет 32–38 дней, коленного сустава — 10–14 дней.
2. Пациенты с фибрилляцией предсердий: По 5 мг два раза в сутки.
У пациентов с фибрилляцией предсердий дозу препарата снижают до 2,5 мг (таблетка 2,5 мг) два раза в сутки: при наличии сочетания двух или более из следующих характеристик — возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л).
Терапию следует продолжать длительное время.
3. Лечение , . По 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем — 5 мг 2 раза в сутки.
Продолжительность лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений. Решение о длительности терапии должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, предрасполагающих к рецидивированию (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации и т.д.), а также проявлений и/или , составляя как минимум 3 мес.
4. Профилактика рецидивов , . По 2,5 мг 2 раза в сутки после как минимум 6 мес лечения или апиксабаном в дозе 5 мг 2 раза в сутки или другим антикоагулянтом, как указано в таблице 2.
ДозировкиМаксимальная суточная доза
Лечение , ТЭЛА10 мг два раза в сутки в течение первых 7 дней20 мг
Далее — 5 мг 2 раза в сутки10 мг
Профилактика рецидивов , после 6 мес лечения или ТЭЛА2,5 мг два раза в сутки5 мг
Общую длительность терапии следует подбирать индивидуально после тщательной оценки соотношения пользы от приема препарата и риска развития кровотечения (см. «Особые указания»).
Пациенты с нарушением функции почек. Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени применимы следующие рекомендации:
— не требуется коррекция дозы при применении апиксабана для профилактики у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения , и профилактики рецидивов , (см. «Фармакокинетика»);
— при применении апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и концентрацией креатинина ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в плазме крови, в сочетании с возрастом ≥80 лет или массой тела ≤60 кг требуется снижение дозы препарата, как описано выше. При отсутствии соответствия другим критериям для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекция терапии не требуется (см. «Фармакокинетика»).
Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (с 15–29 мл/мин) применимы следующие рекомендации (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика»):
— апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения , и профилактики рецидивов , ТЭЛА;
— у пациентов с фибрилляцией предсердий следует применять дозу апиксабана 2,5 мг 2 раза в сутки. Нет данных о применении апиксабана у пациентов с <15 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе. В связи с этим применение препарата Эликвис® у таких пациентов противопоказано (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции печени. Препарат Эликвис® противопоказан у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений (см. «Противопоказания»). Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано (см. «Противопоказания»). Следует соблюдать осторожность при применении препарата Эликвис® у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекция дозы не требуется (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика»).
Из клинических исследований были исключены пациенты, у которых отмечали повышение активности печеночных ферментов АЛТ/ACT в 2 раза выше или общего билирубина в полтора и более раз выше . В связи с этим следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов этой группы (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика»). Следует оценить функцию печени до начала терапии препаратом Эликвис®.
Пожилые пациенты. Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в п. 2 — Пациенты с фибрилляцией предсердий).
Масса тела. Коррекция дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в п. 2 — Пациенты с фибрилляцией предсердий).
Пол. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.
Раса и этническое происхождение. Коррекция дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется.
Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами
Перевод с парентеральных антикоагулянтов на препарат Эликвис® и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного приема отменяемого препарата (при этом очередная доза отменяемого препарата не принимается).
Переход с или на варфарин или другие антагонисты витамина К (АВК). Перевод пациентов с терапии варфарином или другими АВК на терапию препаратом Эликвис® следует проводить при значении у пациента ниже 2.
При переводе пациентов с терапии препаратом Эликвис® на варфарин или другие АВК следует продолжать терапию препаратом Эликвис® в течение 48 ч после приема первой дозы варфарина или других АВК. Через 48 ч следует проконтролировать перед приемом следующей дозы препарата Эликвис®. Совместный прием варфарина (или другого АВК) и препарата Эликвис® следует продолжать до достижения ≥2. При достижении ≥2 прием препарата Эликвис® следует прекратить.
Кардиоверсия. Пациенты с фибрилляцией предсердий, которым требуется проведение кардиоверсии, могут начать или продолжить применение препарата Эликвис®. Пациентам, не проходившим лечение антикоагулянтами, перед проведением кардиоверсии необходимо назначить по крайней мере 5 доз препарата Эликвис® по 5 мг 2 раза в сутки (по 2,5 мг 2 раза в сутки для пациентов, которым требуется уменьшение дозы (см. п. 2 раздела «Способ применения и дозы») для достижения адекватной антикоагуляции.
В случае если проведение кардиоверсии требуется до назначения 5 доз препарата Эликвис®, необходимо принять нагрузочную дозу в 10 мг с последующим приемом 5 мг 2 раза в сутки. Следует уменьшить нагрузочную дозу до 5 мг с последующим приемом 2,5 мг 2 раза в сутки, если пациент подходит под категорию для снижения дозы (см. п. 2 раздела «Способ применения и дозы»). Необходимо принять нагрузочную дозу по крайней мере за 2 ч до проведения кардиоверсии.
Перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение о надлежащем приеме препарата Эликвис®. При принятии решения о назначении и продолжительности лечения необходимо опираться на установленные рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов, которым требуется проведение кардиоверсии. При временном перерыве в лечении препаратом (случайном или преднамеренном) возрастает риск развития тромбоза. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости избегать перерывов в лечении препаратом. При временном прекращении антикоагулянтной терапии по любым причинам она должна быть возобновлена как можно скорее.
Побочные действия
Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, кровоподтек, носовое кровотечение и гематома (см. профиль побочных реакций и их частоту по показаниям ниже).
Под частотой побочных реакций понимается: часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000.
Системно-органный классПрофилактика у взрослых пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного суставаПрофилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с НКПФ с одним или более факторами рискаЛечение , и профилактика рецидивирующих и ТЭЛА
Со стороны крови и лимфатической системы
Со стороны иммунной системы
Со стороны нервной системы
Со стороны органа зрения
Кровоизлияния в ткани глазного яблока, кровоизлияние в конъюнктивуРедкоЧастоНечасто
Со стороны сосудов
Артериальная гипотензия (т.ч. гипотензия во время процедуры)Нечасто — —
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кровотечение из дыхательных путей —РедкоРедко
Со стороны ЖКТ
Геморроидальное кровотечение, кровотечение в ротовой полости —Нечасто —
Наличие неизмененной крови в калеНечастоНечастоНечасто
Ректальное кровотечение, кровотечение из десенРедкоЧастоЧасто
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение активности трансаминаз, в т.ч. повышение активности , , , патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности в крови, повышение концентрации билирубина в кровиНечасто — —
Со стороны кожи и подкожных тканей
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения —НечастоНечасто
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Кровотечения в месте введения —Нечасто —
Лабораторные и инструментальные данные
Положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь —НечастоНечасто
Травмы, интоксикации и осложнения процедур
Кровоизлияния и кровотечения после выполнения инвазивных процедур (в т.ч. гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в т.ч. гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательстваНечасто — —
Травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры —НечастоНечасто
* Не отмечали случаев генерализованного зуда в исследовании CV185057 (длительная профилактика ВТЭ).
Применение препарата Эликвис® может быть связано с повышенным риском развития кровотечений (в т.ч. скрытых) из любого органа или ткани, что в свою очередь может приводить к развитию постгеморрагической анемии. Симптомы, признаки и тяжесть будут варьировать в зависимости от источника и степени или распространенности кровотечения.
Взаимодействие
Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана
Ингибиторы CYP3A4 и . Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг, 1 раз в сутки), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и , приводила к повышению среднего значения апиксабана в 2 раза и среднего значения в 1,6 раза. Не рекомендуется применение препарата Эликвис® у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и , такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы (например, ритонавир) (см. «Особые указания»).
Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и (например, дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), по-видимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени.
Коррекция дозы апиксабана при его комбинации с другими препаратами, не являющимися мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и , не требуется. Например, применение дилтиазема (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор P-gp) в дозе 360 мг 1 раз в сутки, приводило к повышению средних значений апиксабана в 1,4 раза и средних значений в 1,3 раза. Напроксен (ингибитор Р-gp, но не изофермента CYP3A4) при применении в дозе 500 мг вызывал повышение средних значений и Cmaxапиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно. Кларитромицин (ингибитор и мощный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 500 мг 2 раза в сутки приводил к повышению средних значений и апиксабана в 1,6 и 1,3 раза, соответственно.
Индукторы изофермента CYP3A4 и . Сочетание апиксабана с рифампицином (мощный индуктор изофермента CYP3A4 и P-gp) приводило к снижению средних значений и апиксабана приблизительно на 54 и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и (в частности, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). Коррекция дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактика рецидивов , , однако комбинировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения и совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и не рекомендуется, т.к. при этом эффективность может быть снижена (см. «Особые указания»).
Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и . В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. «Противопоказания»). После совместного введения эноксапарина (однократно, в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно, в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных ЛС на активность FXa. Признаков ФКВ или ФДВ апиксабана с АСК (в дозе 325 мг, 1 раз в сутки) у здоровых людей отмечено не было.
Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг 1 раз в сутки) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и АСК (162 мг 1 раз в сутки) или прасугреля (60 мг с последующей дозой 10 мг 1 раз в день) в I фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в монотерапии. Повышение показателей системы свертывания крови (ПВ, MHO и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии.
При приеме апиксабана наблюдалось соответствующее повышение показателей свертываемости крови. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена. Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антиагрегантами. Препарат Эликвис® следует с осторожностью применять одновременно с (включая АСК) или ингибиторами P2Y12, т.к. эти лекарственные препараты обычно повышают риск развития кровотечения.
Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, такие как тромболитические ЛС, антагонисты рецепторов к гликопротеинам IIb/IIIа, тиенопиридины (например, клопидогрел), дипиридамол, декстран и сульфинпиразон.
Комбинирование с другими ЛС. Не было выявлено клинически значимого ФКВ или ФДВ апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (10 мг) с атенололом (100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений и апиксабана на 15 и 18% соответственно, по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (10 мг) с фамотидином (40 мг) не оказывало влияния на значения или апиксабана.
Влияние апиксабана на фармакокинетику других ЛС
В исследованиях у здоровых добровольцев апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.
Дигоксин. При одновременном приеме апиксабана (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина (0,25 мг 1 раз в сутки), являющегося субстратом , показатели или дигоксина не изменялись. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстратов Р-gp.
Напроксен. Одновременное применение однократных доз апиксабана (10 мг) и напроксена (500 мг) не влияло на показатели и напроксена.
Атенолол. Одновременное применение однократной дозы апиксабана (10 мг) и атенолола (100 мг) не изменяло фармакокинетику атенолола.
Активированный уголь. Прием активированного угля уменьшает действие апиксабана (см. «Передозировка»).
Передозировка
Симптомы: при передозировке возрастает риск развития кровотечений. В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сут в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней или 50 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней); клинически значимые нежелательные эффекты при этом не отмечались.
Лечение: следует рассмотреть вопрос о применении активированного угля. При введении здоровым добровольцам активированного угля через 2 и 6 ч после приема апиксабана в дозе 20 мг апиксабана уменьшалась на 50 и 27% соответственно (Cmax не изменялась). апиксабана уменьшался с 13,4 до 5,3 и 4,9 ч соответственно. Антидот неизвестен. Не ожидается, что применение гемодиализа при передозировке апиксабана будет эффективной мерой.