Влияние препарата
Важно отметить, что прием препарата Actemra® может привести к серьезным случаям инфекций, включая летальные, у пациентов, получающих иммуносупрессанты. Необходимо избегать начала лечения Actemra® у пациентов с активными инфекциями и приостановить прием препарата в случае развития серьезной инфекции.
Противопоказания
Использование Actemra® противопоказано у пациентов с активными инфекциями. Кроме того, необходимо проявлять осторожность при применении препарата у пациентов с историей рецидивирующих или хронических инфекций, а также у пациентов с дивертикулитом, сахарным диабетом или интерстициальным заболеванием легких.
Учет рисков
Необходимо быть особенно внимательными при выявлении инфекций у пациентов, получающих биологическую терапию, так как прием препарата может замаскировать признаки инфекции из-за подавления реакции острой фазы. Следует учитывать изменения в уровне C-реактивного белка и числе нейтрофилов при анализе пациентов на наличие инфекций.
Профилактика
Пациентам, включая детей, необходимо проинструктировать о немедленном обращении к врачу при появлении симптомов инфекции. Это поможет быстро обнаружить инфекцию и предпринять необходимое лечение.
Выявление туберкулеза
Перед началом лечения Actemra®, пациенты с ревматоидным артритом, системной ювенильной и полиювальной ювенильной идиопатическим артритом должны быть обследованы на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза необходимо провести стандартное антимикобактериальное лечение до начала приема препарата.
Обращение к врачу
Пациентам следует сообщить о необходимости обратиться к врачу при появлении признаков туберкулеза во время или после приема препарата Actemra®.
Реактивация вирусных инфекций
При использовании биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита описаны случаи реактивации вирусных инфекций, включая вирусный гепатит B. Пациенты, у которых обнаружен гепатит, не участвовали в клинических исследованиях тоцилизумаба.
Важно внимательно следить за состоянием пациентов и сообщать о любых изменениях в их здоровье специалистам.
Осложнения дивертикулита
О случаях перфорации дивертикула, как осложнения дивертикулита при применении препарата Актемра® у пациентов с РА, сообщалось нечасто (см. Побочные действия). Следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра® у пациентов с язвенным поражением органов или дивертикулитом в анамнезе.
Пациенты с симптомами, возможно указывающими на осложнения дивертикулита, такими как:
- Боль в животе
- Кровотечение
- Необъяснимые изменения в частоте и характере стула
Сопровождающиеся повышением температуры тела, дожны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления дивертикулита, который может быть связан с перфорацией.
Реакции гиперчувствительности
При инфузии препарата Актемра® наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности (см. Побочные действия). Такие реакции могут быть более тяжелыми и потенциально летальными у пациентов, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности во время предшествующих инфузий, даже если они получали премедикацию стероидами и антигистаминными препаратами.
Должно быть предусмотрено наличие необходимого оборудования и персонала для оказания экстренной помощи в случае развития анафилактической реакции во время терапии препаратом Актемра®. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности/серьезной инфузионной реакции введение препарата Актемра® следует немедленно прекратить, при этом терапия препаратом Актемра® должна быть отменена.
Активные заболевания печени и печеночная недостаточность
Терапия препаратом Актемра®, особенно одновременно с МТ, может быть ассоциирована с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует проявлять осторожность при назначении терапии пациентам с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью (см. Способ применения и дозы и Побочные действия).
Гепатотоксичность
При лечении препаратом Актемра® часто наблюдалось преходящее или периодическое легкое и умеренное повышение активности печеночных трансаминаз (см. Побочные действия). Частота возникновения такого повышения возрастала при применении препарата Актемра® совместно с препаратами, обладающими потенциально гепатотоксическим действием (например, МТ).
При наличии клинических показаний следует рассмотреть возможность выполнения других функциональных печеночных проб, включая оценку уровня билирубина.
Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра® у пациентов с показателями или , превышающими более чем в 1,5 раза. Терапия препаратом Актемра® не рекомендуется при показателях или АСТ, превышающих более чем в 5 раз у пациентов с РА, пЮИА и сЮИА.
Контрольные мероприятия при лечении препаратом Актемра®
У пациентов с РА, пЮИА и сЮИА следует тщательно контролировать различные показатели в течение лечения препаратом Актемра®. Ниже представлены основные рекомендации и мероприятия по контролю:
Контроль печеночных функций
- Контроль АЛТ/АСТ каждые 4–8 недель в течение первых 6 месяцев лечения, затем каждые 12 недель.
- При повышении показателей или в 3–5 раз выше уровня, прекратить лечение препаратом.
Отклонения показателей крови
- Могут наблюдаться изменения в числе нейтрофилов и тромбоцитов.
- Риск развития нейтропении повышен у пациентов, получавших антагонисты.
- Не рекомендуется начинать лечение при значениях нейтрофилов менее 2·109/л.
Показатели нейтрофилов и тромбоцитов
- Контроль с 4-й по 8-ю неделю после начала терапии и затем в соответствии со стандартами практики.
- Рекомендации по коррекции дозы в разделе Способ применения и дозы.
Показатели липидного обмена
- Повышение показателей липидного обмена, включая холестерин и триглицериды, может наблюдаться.
- Должен проводиться контроль с 4 по 8 неделю после начала терапии.
- При необходимости, коррекция с использованием гиполипидемических препаратов.
Нарушения нервной системы
- Особая осторожность с целью выявления симптомов демиелинизирующих заболеваний.
- Влияние препарата на развитие таких заболеваний пока не изучено.
По результатам контрольных мероприятий следует принимать необходимые решения по продолжению или прекращению лечения препаратом Актемра®. Следует тщательно следить за состоянием пациентов и своевременно реагировать на любые отклонения.
Применение препарата Актемра® у пациентов с раматоидным артритом (РА)
Злокачественные новообразования
У пациентов с РА повышен риск развития злокачественных новообразований. Иммуномодулирующие лекарственные препараты могут повышать риск развития злокачественных новообразований.
Иммунизация
Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией препаратом Актемра®, поскольку клиническая безопасность подобного сочетания не установлена. Рекомендуется пройти вакцинацию в соответствии с национальным календарем прививок до начала лечения препаратом Актемра®.
Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний
У пациентов с РА имеется повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому факторы риска (например, повышение артериального давления, гиперлипидемия) должны контролироваться в рамках стандартного лечения.
Комбинация с антагонистами ФНО
Опыт применения препарата Актемра® с антагонистами или другими биологическими препаратами для лечения пациентов с РА отсутствует. Не рекомендуется применять препарат Актемра® с другими биологическими препаратами.
Содержание натрия
Препарат содержит 1,17 ммоль (или 26,55 мг) натрия в пересчете на максимальную дозу 1200 мг. Необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.
Применение препарата Актемра® при COVID-19
При новой коронавирусной инфекции COVID-19 препарат Актемра® следует применять в условиях стационара. Однако, эффективность применения препарата Актемра® не была установлена при лечении пациентов с COVID-19, у которых не был повышен уровень СРБ.
Инфекции
Пациентам с COVID-19 не следует назначать препарат Актемра®, если у них имеется какая-либо другая сопутствующая тяжелая активная инфекция. Медицинским работникам следует проявлять осторожность при применении препарата Актемра® у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе.
Гепатотоксичность. У госпитализированных пациентов с COVID-19 может быть повышена активность или . Полиорганная недостаточность с поражением печени признана осложнением тяжелой формы COVID-19. При принятии решения о применении тоцилизумаба следует сбалансировать потенциальную пользу, получаемую от лечения COVID-19, с потенциальным риском неотложной терапии тоцилизумабом. У пациентов с COVID-19 с повышением активности или , превышающей более чем в 10 раз, применение препарата Актемра® не рекомендуется. У пациентов с COVID-19 следует мониторировать активность АЛТ/АСТ в соответствии с текущей стандартной клинической практикой.
Отклонения показателей общего анализа крови. У пациентов с COVID-19 с АЧН <1·109/л или числом тромбоцитов <50·103/мкл лечение не рекомендуется. Показатели нейтрофилов и тромбоцитов следует мониторировать в соответствии с текущей стандартной клинической практикой (см. «Способ применения и дозы»).
Синдром активации макрофагов у пациентов с сЮИА. Синдром активации макрофагов является серьезным жизнеугрожающим состоянием, которое может развиться у пациентов с сЮИА. В клинических исследованиях применение тоцилизумаба у пациентов в период возникновения синдрома активации макрофагов не изучалось.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако учитывая тот факт, что при терапии препаратом Актемра® часто наблюдалось головокружение, пациентам, испытывающим данную нежелательную реакцию, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.
Фармакокинетика
Фармакокинетика (ФК) тоцилизумаба характеризуется нелинейным выведением, представляющим комбинацию линейного клиренса и выведения по Михаэлис-Ментен. Нелинейная часть выведения тоцилизумаба приводит к более чем дозозависимому увеличению экспозиции. Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Так как общий клиренс зависит от концентрации тоцилизумаба в сыворотке, тоцилизумаба также является зависимым от его концентрации и может быть рассчитан только при наличии значения сывороточной концентрации. Популяционный ФК-анализ, проведенный во всех популяциях пациентов, не выявил связи между кажущимся клиренсом и наличием антител к тоцилизумабу.
Ревматоидный артрит (РА)
ФК тоцилизумаба сопоставима у здоровых добровольцев и пациентов с РА.
Прогнозируемые средние ФК-параметры (± стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с РА
Параметр тоцилизумаба4 мг/кг 1 раз в четыре недели8 мг/кг 1 раз в четыре недели
Максимальная концентрация (Cmax), мкг/мл83,8 ± 23,1182 ± 50,4
Минимальная концентрация (Ctrough), мкг/мл0,5 ± 1,515,9 ± 13,1
Средняя концентрация (Cmean), мкг/мл17,8 ± 6,156,6 ± 19,3
Кумулятивная Cmeanили площадь под кривой «концентрация-время» (AUCτ)*1,091,32
*На протяжении 4 недель.
При высоких значениях концентрации тоцилизумаба в сыворотке линейный клиренс преобладает над общим клиренсом тоцилизумаба и конечный составляет приблизительно 21,5 дней (на основе приблизительных параметров популяции пациентов). В то время как после в/в введения дозозависимо увеличивается между дозами 4 и 8 мг/кг каждые 4 недели, более чем дозозависимое увеличение наблюдалось для Cmean и Ctrough. В равновесном состоянии значения Cmean и Ctrough были в 3,2 и 32 раза выше при применении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг соответственно.
Коэффициенты накопления и после многократного применения тоцилизумаба в дозах 4 и 8 мг/кг каждые 4 недели были ниже, чем коэффициенты накопления Ctrough (2,62 и 2,47), благодаря участию нелинейного клиренса при более низких концентрациях тоцилизумаба.
Более 90% равновесного состояния при достигается после первой в/в инфузии; 90% равновесное состояние при AUCτ и Cmean достигается после первой и третьей в/в инфузии тоцилизумаба в дозе 4 и 8 мг/кг, соответственно; приблизительно 90% равновесное состояние при Ctrough достигается после четвертой в/в инфузии тоцилизумаба.
Масса тела является значимым фактором, влияющим на ФК тоцилизумаба. При в/в инфузии, рассчитанной в мг/кг, у пациента с массой тела ≥100 кг ожидается более высокая средняя экспозиция в равновесном состоянии по сравнению со средним значением в популяции пациентов. Таким образом, не рекомендуется увеличение дозы препарата выше 800 мг на одну инфузию у пациентов с массой тела ≥100 кг (см. «Способ применения и дозы»).
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (пЮИА)
После в/в применения приблизительно 90% равновесное состояние достигается к 12-й неделе при введении в дозе 10 мг/кг (масса тела <30 кг) и к 16-й неделе при введении в дозе 8 мг/кг (масса тела ≥30 кг).
Прогнозируемые средние ФК-параметры (± стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с пЮИА
Параметр тоцилизумаба8 мг/кг 1 раз в четыре недели (масса тела ≥30 кг)10 мг/кг 1 раз в четыре недели (масса тела <30 кг)
Максимальная концентрация (Cmax), мкг/мл183 ± 42,3168 ± 24,8
Минимальная концентрация (Ctrough), мкг/мл6,55 ± 7,931,47 ± 2,44
Средняя концентрация (Cmean), мкг/мл42,2 ± 13,431,6 ± 7,84
Кумулятивная Cmeanили площадь под кривой «концентрация-время» (AUCτ)*1,161,05
Системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА)
После в/в применения приблизительно 90% равновесное состояние достигается к 8-й неделе при введении в дозе 12 и 8 мг/кг 1 раз в 2 недели.
Прогнозируемые средние ФК-параметры (± СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с сЮИА
Параметр тоцилизумаба8 мг/кг 1 раз в 2 недели (масса тела ≥30 кг)10 мг/кг 1 раз в 2 недели (масса тела <30 кг)
Cmax, мкг/мл256 ± 60,8274 ± 63,8
Ctrough, мкг/мл69,7 ± 29,168,4 ± 30,0
Cmean, мкг/мл119 ± 36,0123 ± 36,0
Кумулятивная Cmean или площадь под кривой «концентрация-время» (AUCτ)*2,011,95
*На протяжении 2 недель
ФК-параметры тоцилизумаба у пациентов в возрасте до 2 лет были сопоставимы с ФК-параметрами у пациентов старше 2 лет с массой тела <30 кг при в/в применении тоцилизумаба (в дозе 12 мг/кг каждые 2 недели).
Фармакокинетику тоцилизумаба у взрослых пациентов с COVID-19 оценивали в исследованиях WA42380 (COVACTA) и CA42481 (MARIPOSA) посредством популяционного ФК-анализа, в который было включено 380 взрослых пациентов. Пациенты получали 1 или 2 в/в инфузии тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг, которые вводили с интервалом как минимум 8 часов.
Расчетные средние (±СО) ФК-параметры после в/в введения тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг
Параметр фармакокинетики тоцилизумаба8 мг/кг
Одна дозаДве дозы
Cmax, мкг/мл154 (34,9)296 (64,7)
Cдень 28-й, мкг/мл0,934 (1,93)8,94 (8,5)
В ходе популяционного ФК-анализа масса тела и тяжесть заболевания были определены как значимые ковариаты, которые оказывают влияние на ФК тоцилизумаба. При режиме дозирования тоцилизумаба 8 мг/кг и максимальной дозой 800 мг в рамках отдельной категории порядковой шкалы (ПШ) у пациентов с массой тела менее 60 кг экспозиция была на 20% ниже, по сравнению с пациентами со средней массой тела 80 кг. Экспозиция у пациентов с массой тела более 100 кг находилась в том же диапазоне экспозиций, что и у пациентов со средней массой тела 80 кг. Для пациента с массой тела 80 кг экспозиция снижалась с увеличением тяжести заболевания, для каждой последующей категории ПШ экспозиция соответственно снижалась на 13%.
После в/в введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. У пациентов с РА объем распределения в центральной камере составляет 3,5 л, в периферической камере — 2,9 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 6,4 л.
У детей с пЮИА объем распределения в центральной камере составляет 1,98 л, в периферической камере — 2,1 л, а объем распределения в равновесном состоянии — 4,08 л.
У детей с сЮИА объем распределения в центральной камере составляет 1,87 л, в периферической камере — 2,14 л, а объем распределения в равновесном состоянии — 4,01 л.
У взрослых пациентов с COVID-19 объем распределения в центральной камере составляет 4,52 л, в периферической камере — 4,23, таким образом, объем распределения — 8,75 л.
Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12,5 мл/ч у пациентов с РА, 5,8 мл/ч у детей с пЮИА и 5,7 мл/ч у детей с сЮИА. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса. Так как общий клиренс зависит от сывороточной концентрации тоцилизумаба, тоцилизумаба также является зависимым от его концентрации и может быть рассчитан только при наличии значения сывороточной концентрации.
При РА зависимый от концентрации кажущийся для тоцилизумаба в равновесном состоянии в дозе 4 мг/кг один раз в 4 недели составляет до 11 дней, а для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг один раз в 4 недели — до 13 дней. При высоких значениях концентрации тоцилизумаба в сыворотке линейный клиренс преобладает над общим клиренсом тоцилизумаба и конечный составляет приблизительно 21,5 дней (на основе приблизительных параметров популяции пациентов).
У детей с пЮИА эффективный тоцилизумаба в равновесном состоянии (между введениями в дозе 8 мг/кг для детей с массой тела ≥30 кг или в дозе 10 мг/кг для детей с массой тела <30 кг) составляет до 17 дней.
У детей с сЮИА эффективный тоцилизумаба в равновесном состоянии (между введениями в дозе 8 и 12 мг/кг) составляет до 16 дней.
У взрослых пациентов с COVID-19 сывороточные концентрации были ниже предела количественного определения по прошествии 35 дней (в среднем) после введения одной инфузии тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг. Средний линейный клиренс в популяционном ФК-анализе составил 17,6 мл/ч у пациентов с категорией 3 ПШ (пациенты, которым требуется поддерживающая терапия кислородом) на исходном уровне, 22,5 мл/ч у пациентов с категорией 4 ПШ (пациенты, которым требуется высокопоточная кислородная терапия или неинвазивная вентиляция легких) на исходном уровне, 29 мл/ч у пациентов с категорией 5 ПШ (пациенты, которым требуется ИВЛ) на исходном уровне, 35 мл/ч у пациентов с категорией 6 ПШ (пациенты, которым требуется ЭКМО или и дополнительная поддержка органов) на исходном уровне.
ФК у особых групп пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью. ФК тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Пациенты с почечной недостаточностью. Специальных исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. У большинства пациентов с РА, учтенных в популяционном ФК-анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (расчетный клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта), которое не влияло на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести не требуется.
Пол, раса, пожилой возраст. Популяционный ФК-анализ у взрослых пациентов с РА показал, что возраст, пол и раса не влияют на ФК тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба не требуется.
Взаимодействие
Исследования взаимодействий были проведены только у взрослых пациентов.
Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и МТ в дозе 10–25 мг один раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию МТ.
Популяционные ФК-анализы не выявили какого-либо воздействия МТ, или на клиренс тоцилизумаба.
Экспрессия печеночных изоферментов системы CYP450 подавляется под действием цитокинов, таких как ИЛ-6, которые стимулируют хроническое воспаление. Таким образом, при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.
В исследованиях , проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии ферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.
В исследовании у пациентов с РА концентрация симвастатина (CYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57%, т.е. была немного повышенной или аналогичной таковой у здоровых добровольцев.
В начале или при завершении курса терапии тоцилизумабом следует наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах и которые метаболизируются посредством изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например, метилпреднизолон, дексаметазон (с возможностью развития синдрома отмены , предназначенных для приема внутрь), аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенпрокумон, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины), поскольку для поддержания терапевтического эффекта может потребоваться коррекция их дозы.
Учитывая длительный тоцилизумаба, его действие на активность изоферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.