Динамика показателей минерального обмена у госпитализированных пациентов с covid 19 влияние этиотропной и патогенетической терапии

Динамика параметров минерального обмена у госпитализированных пациентов с COVID-19

Ключевые слова: COVID-19, гиперпаратиреоз, гипокальциемия, дефицит витамина D, барицитиниб

Аннотация

Цель нашего исследования заключалась в изучении динамики основных показателей минерального обмена у госпитализированных пациентов в активной стадии COVID-19, а также в оценке влияния проводимой этиотропной и патогенетической терапии.

Материалы и Методы

Мы провели одноцентровое интервенционное динамическое сравнительное нерандомизированное исследование с участием пациентов, проходивших лечение в Центре COVID-19 на базе ГНЦ РФ ФГБУ НМИЦ эндокринологии Минздрава России в мае-июне 2020 года.

Критерии постановки диагноза

Включение:

• Подтвержденная клинически или лабораторно новая коронавирусная инфекция.
• Подписанное информированное согласие.

Исключение:

• Хронический гипопаратиреоз, первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ).
• Сахарный диабет, морбидное ожирение.
• Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м².
• Бронхиальная астма в стадии обострения; прием препаратов, влияющих на кальциевый обмен.
• Наличие психических заболеваний, беременность.

Дизайн исследования

Во время госпитализации была проведена следующая диагностика:

• Клиническая оценка тяжести COVID-19.
• Лабораторные анализы: общий анализ крови, биохимический анализ крови.
• Гормональный анализ крови.
• Оценка маркеров воспаления и иммунного ответа.
• Коагулограмма.
• Инструментальная диагностика.

Подгруппы пациентов были сформированы по уровням SpO2, степени поражения легочной ткани, уровню СРБ и IL-6 в крови.

Заключение

Исследование динамики параметров минерального обмена у госпитализированных пациентов с COVID-19 позволило выявить определенные паттерны изменений, а также оценить влияние проводимой терапии на эти показатели. Дальнейшие исследования в этом направлении могут помочь в разработке более эффективных методов лечения COVID-19 и его осложнений.

Пациентов с COVID-19 также была изучена. Уровень ионизированного кальция при поступлении составил 1,1 ± 0,4 ммоль/л. Уровень фосфора в сыворотке крови при поступлении был на уровне 1,3 ± 0,3 ммоль/л, а уровень магния составил 0,8 ± 0,2 ммоль/л. Уровень витамина D3 при поступлении был 54,7 ± 24,6 нг/мл. Уровень паратгормона при поступлении составил 67,8 ± 51,2 пг/мл.

Выводы

Исследование показало, что у пациентов с COVID-19 наблюдается высокая частота специфического поражения легких, а также наличие воспалительных процессов и нарушений в минеральном обмене. Также было выявлено, что тяжелое течение заболевания чаще наблюдается у мужчин, что может быть связано с уровнем ферритина. Эти результаты могут быть полезны для оптимизации лечения и прогнозирования течения COVID-19 у пациентов.

Таблица 1: Характеристика маркеров воспалительного процесса у пациентов с COVID-19 при поступлении в стационар

Примечание: Поправка Бонферрони p0=0,004.

Характеристика показателей минерального обмена при поступлении

• Уровень ионизированного кальция: 1,1 ± 0,4 ммоль/л
• Уровень фосфора в крови: 1,3 ± 0,3 ммоль/л
• Уровень магния: 0,8 ± 0,2 ммоль/л
• Уровень витамина D3: 54,7 ± 24,6 нг/мл
• Уровень паратгормона: 67,8 ± 51,2 пг/мл

Выводы

Исследование показало, что у пациентов с COVID-19 наблюдается высокая частота специфического поражения легких, воспалительных процессов и нарушений в минеральном обмене. Тяжелое течение болезни чаще наблюдается у мужчин, возможно связано с уровнем ферритина. Эти результаты могут помочь в оптимизации лечения и прогнозировании течения COVID-19 у пациентов.

Анализ взаимосвязи уровня кальция с различными показателями при COVID-19

Более низкие показатели общего кальция сыворотки сочетались с более тяжелым поражением легочной ткани (r=-0,26, р=0,007, метод Спирмена, р0=0,001). Умеренные отрицательные корреляции были обнаружены между уровнем фосфора с СОЭ (r=-0,25, p=0,012, р0=0,001), IL-6 (r=-0,24, р=0,034, р0=0,001) и D-димером (r=-0,29, р=0,005, р0=0,001).

У пациентов с гипокальциемией чаще развивался цитокиновый шторм (53% против 32,2%, р=0,005, χ²) и чаще требовался перевод в реанимацию (61,3% против 35,4%, р=0,007, χ²). Летальных исходов не было.

Сравнительный анализ показателей минерального обмена в ходе госпитализации

При оценке динамики показателей минерального обмена во время госпитализации выявлено, что уровень иПТГ значимо увеличивался на 3-й день и затем снижался к моменту выписки, оставаясь в пределах нормы. У пациентов с низким уровнем иПТГ на момент госпитализации он нормализовался уже на 3-й день. Минимальные значения альбумин-скорректированного кальция отмечались на 1-й день, но с 3-го дня наблюдалось их повышение до конца госпитализации. Аналогичная динамика была отмечена для фосфора и магния.

Нормокальциемия была достигнута у 84% пациентов перед выпиской, в сравнении с 59,4% на день поступления (p<0,001), что привело к уменьшению частоты гипокальциемии (альбумин-скорректированный кальций) (16% против 40,6%, p<0,001, при p0=0,002). Частота ВГПТ перед выпиской снизилась до 11,3%, но различия не были статистически значимы.

Взаимосвязь показателей фосфорно-кальциевого обмена и проводимой терапии COVID-19

37,7% пациентов получали этиотропную терапию, из них 7,5% принимали лопинавир+ритонавир. Патогенетическую терапию назначали в 62,3%, с различными комбинациями препаратов. Подгруппы были сопоставимы по показателям минерального обмена в день поступления.

При оценке частоты нарушений фосфорно-кальциевого обмена, гипокальциемия была чаще встречаемым нарушением в группе пациентов, которые получали патогенетическую терапию, но статистической значимости это не достигло.

На фоне монотерапии барицитинибом отмечалось статистически значимое повышение уровней кальция, фосфора и магния к моменту выписки.

Таблица 2. Сравнительный анализ показателей минерального обмена в подгруппах, в зависимости от получаемой терапии, до ее назначения
(Поправка Бонферрони p0=0,007)

Таблица 3. Динамика показателей минерального обмена на фоне терапии барицитинибом
(Поправка Бонферрони p0=0,010)

Подробный анализ результатов исследования помог выявить тенденции в изменении уровня альбумин-скорректированного кальция у пациентов с COVID-19, получающих различные терапевтические комбинации. Однако, несмотря на полученные результаты, существуют несколько ограничений, которые следует учитывать при интерпретации данных.

Основные результаты исследования:

1. Уровень альбумин-скорректированного кальция повышался у пациентов, которые получали терапию тоцилизумабом/сарилумабом или комбинацию барицитиниба и тоцилизумаба.

2. Наиболее значимым ограничением исследования является относительно небольшая мощность выборки и малый размер отдельных групп пациентов.

3. Диагноз коронавирусной инфекции был подтвержден только у 69,8% пациентов, что может повлиять на точность результатов.

Рекомендации для дальнейших исследований:

1. Расширение объема выборки и включение пациентов с легким течением COVID-19 для более полного понимания влияния терапии на минеральный обмен.

2. Дальнейшее изучение влияния других препаратов на показатели фосфорно-кальциевого обмена для дополнительного анализа.

3. Проведение дополнительных исследований с учетом современной терапии и ее влияния на минеральный обмен у пациентов с COVID-19.

В целом, полученные данные являются ценным вкладом в изучение эффективности терапии и ее влияния на минеральный обмен у пациентов с коронавирусной инфекцией. Дальнейшие исследования помогут расширить наше понимание этой проблемы и оптимизировать стратегии лечения.

Целесообразными будут расширение объема выборок, оценка влияния современной медикаментозной терапии на минеральный обмен, проведение сравнительного анализа нарушений минерального обмена у пациентов с вирусными инфекциями и пневмониями другой этиологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день вклад компонентов минерального обмена в патогенез новой коронавирусной инфекции уже не вызывает сомнений. Суммарная распространенность дефицита/недостаточности витамина D в нашем исследовании превысила общепопуляционную и составила 95,3% случаев. Высокая частота гипокальциемии (40,6%), а также выявленные ассоциации уровня кальция крови с тяжестью течения заболевания (сатурацией, поражением легочной ткани по данным МСКТ) подтверждают важность определения кальциемии у пациентов с COVID-19, особенно в первые дни болезни. Более того, низкий уровень альбумин-скорректированного кальция был зафиксирован у пациентов, которым в последующем была назначена патогенетическая терапия, что характеризует гипокальциемию как важный предиктор тяжелого течения и неблагоприятного исхода при COVID-19. Интересной находкой стало положительное влияние патогенетической терапии барицитинибом и его сочетания с тоцилизумабом на нормализацию кальциемии, однако это требует изучения в дальнейших работах.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Государственное задание №123021300171-7 «Хронический послеоперационный и нехирургический гипопаратиреоз: предикторы осложнений заболевания, контроль диагностики, лечения и мониторинга пациентов с использованием систем поддержки принятия врачебных решений» (2023–2025 гг.).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Маганева И.С. — разработка концепции и дизайна исследования, проведение обследования участникам исследования, сбор материала, анализ данных, написание текста статьи; Бондаренко А.С. — анализ данных и литературы, написание текста статьи; Милютина А.П.— обработка материала, статистический анализ данных; Елфимова А.Р. — обработка материала, статистический анализ данных; Бибик Е.Е. — разработка концепции исследования, анализ данных, редактирование текста статьи; Еремкина А.К. — разработка концепции и дизайна исследования, анализ данных, редактирование текста статьи; Никанкина Л.В. — лабораторная диагностика, анализ и интерпретация данных, редактирование текста статьи; Тарбаева Н.В. — инструментальная диагностика, анализ и интерпретация данных, редактирование текста статьи; Мокрышева Н.Г. — разработка концепции и дизайна исследования, анализ данных, редактирование текста статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты публикации, подразумевающей надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Выражается благодарность всем пациентам, участвовавшим в данном исследовании, а также всем сотрудникам ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии Минздрава России, участвовавшим в лечении и обследовании пациентов, а также коллегам из отделения патологии околощитовидных желез и нарушений минерального обмена, которые оказывали неоценимую поддержку на всех этапах данной работы.

Biographies

Маганева Ирина Сергеевна, врач-эндокринолог, научный сотрудник

117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11

Бондаренко Аксения Сергеевна, клинический ординатор

Милютина Анастасия Павловна, врач-статистик

Елфимова Алина Ринатовна, руководитель группы управления данными отдела цифровой трансформации

Бибик Екатерина Евгеньевна, врач-эндокринолог

Никанкина Лариса Вячеславовна, заведующая клинико-диагностической лабораторией, к.м.н.

Тарбаева Наталья Викторовна, заведующая отделением компьютерной и магнитно-резонансной томографии, к.м.н.

Еремкина Анна Константиновна, заведующая отделением патологии околощитовидных желез и нарушений минерального обмена, к.м.н.

Мокрышева Наталья Георгиевна, директор Центра, член-корр. РАН, проф., д.м.н.

Footnotes

The authors declare that there are no conflicts of interest present.

References

Articles from Problems of Endocrinology are provided here courtesy of Russian Association of Endocrinologists

Что означает анализ крови на ферритин? Исследование крови на содержание ферритина измеряет количество этого белка в крови.

Организм использует железо, получаемое с пищей, двумя способами. Часть этого элемента расходуется сразу на производство эритроцитов, часть запасается впрок и депонируется с помощью ферритина. Железо также важно для здоровья мышц, костного мозга и поддержания функций различных органов. Слишком мало или слишком много железа в организме может вызвать серьезные проблемы со здоровьем. Анализ крови на ферритин определяет количество запасенного железа.

Железо является важным элементом практически для всех типов клеток: это наиболее подходящий кофактор для важнейших белков, ответственных за выработку энергии, митохондриальное дыхание, синтез ДНК и РНК и пролиферацию клеток. Fe имеет решающее значение для преобразования кислорода в полезную клеточную энергию, поскольку оно является ключевым компонентом в цепи переноса электронов.

Однако свободное железо является высокотоксичным, так как вызывает повреждение клеток и тканей за счет образования свободных радикалов. Поэтому в процессе эволюции организм выработал сложные и тщательно регулируемые механизмы транспортировки этого элемента через биологические мембраны, распределения его по всему телу и хранения в инертном виде до тех пор, пока он не понадобится. После абсорбции этого вещества в кишечнике он в виде ионов Fe3+ выводится за пределы клетки для транспортировки с помощью трансферрина. Основным потребителем железа является костный мозг, где эритроцитам требуется большое количество этого элемента для производства Fe-содержащего гемоглобина.

Ферритин – это большая сферическая молекула, которая хранит Fe внутри своего полого центра. Таким образом, этот белок защищает клетки от пагубного воздействия этого элемента в свободном виде (предотвращая окислительное повреждение), помимо того, что он участвует в различных функциях, включая иммунную регуляцию.

Ферритин, основной белок, запасающий железо, обычно присутствует в сыворотке в концентрациях, непосредственно связанных с запасом Fe, и поэтому традиционно используется в качестве индикатора уровня железа в тканях организма, либо для выявления состояний перегрузки этим элементом, либо для дифференциации железодефицитной от других типов анемии. Доставка Fe по организму – жизненно важный процесс, который очень жестко регулируется. Дефицит этого элемента может привести к ряду длительных и тяжелых состояний, таких как анемия. Точно так же перегрузка железом, известная как гемохроматоз, может привести к органной недостаточности или серьезным воспалительным состояниям. Избыточное накопление в органах и клетках при болезненных состояниях происходит из-за нарушения регуляции поглощения Fe. Анализ на ферритин сыворотки чаще всего назначают в сочетании с другими исследованиями уровня железа, но именно ферритин является наиболее полезным для диагностики дефицита Fe, для выяснения причин необъяснимой анемии. Повышенные уровни являются признаком избытка железа, что проявляется при гемохроматозе, гемосидерозе, отравлении Fe или недавних переливаниях крови. Повышенный уровень ферритина также отмечается у пациентов с мегалобластной анемией, гемолитической анемией и хроническим гепатитом.

Сывороточный ферритин также представляет собой один из маркеров воспаления, и в этом отношении может быть полезен в диагностике множества состояний, включая аутоиммунные заболевания, болезнь Стилла, неврологические расстройства или рак. Этот элемент является известным белком острой фазы и может использоваться в качестве маркера некоторых воспалительных патологий, таких как системная красная волчанка или ревматоидный артрит. Повышение уровня этого белка происходит через 1-2 дня после начала острого заболевания и достигает пика через 3-5 дней. При повреждении печени ферритин выводится из гепатоцитов, и концентрация в плазме повышается.

Для чего используется исследование?

Анализ крови на ферритин используется для проверки уровня железа в организме. Исследование позволяет узнать, сохраняет ли организм необходимое количество железа, необходимое для здоровья.

Анализ на ферритин используется для диагностики следующих состояний:

Когда назначается исследование?

Анализ на ферритин назначается при подозрении на анемию и ряда других заболеваний:

Симптомы слишком низкого уровня железа в организме включают бледную кожу, повышенную утомляемость, слабость и головокружение, одышку и учащенное сердцебиение. Симптомы слишком высокого уровня железа могут включать суставную боль и боль в животе, повышенную утомляемость, потерю веса.

Что означают результаты анализа крови на ферритин?

Уровень ферритина в крови измеряется в мкг/л (микрограмм на литр). Норма анализа на этот белок (референсные значения) у взрослых мужчин 30,00 – 400,00 мкг/л. Ферритин у женщин в норме 13,00 – 150,00 мкг/л.

Причины повышения уровня ферритина

Высокий уровень ферритина означает, что организм накапливает слишком много железа, и может свидетельствовать о ряде состояний и заболеваний:

В редких случаях гиперферритинемия возникает вследствие наследственных заболеваний, не вызывающих перегрузки железом. Сюда входят мутации в гене тканевого ферритина L. У пациентов с синдромом гиперферритинемии-катаракты, у которых есть мутации, которые увеличивают выработку тканевого ферритина L, также наблюдается повышенный уровень сывороточного ферритина. Наследственная гиперферритинемия также является результатом мутаций в генах ферропортина и церулоплазмина, а также генов, вызывающих генетический гемохроматоз, таких как HAMP, HFE, TFR2 и HJV.

Причины понижения уровня ферритина

Низкий уровень ферритина в крови может указывает на развивающуюся анемию, а также может свидетельствовать о ряде состояний и заболеваний:

Что может влиять на результат анализа крови на ферритин?

Исследование крови на ферритин требует несложной подготовки, а именно:

Выводы и замечания

Ферритин – это, белок, вырабатываемый в печени, селезенке и костном мозге; состоит из белковой оболочки, апоферритина и железного ядра. Это основной белок в организме, который хранит железо.

Системный гомеостаз железа необходимо строго контролировать, поскольку как дефицит, так и избыток железа вызывают серьезные глобальные проблемы со здоровьем, такие как железодефицитная анемия, гемохроматоз и т. д. Достаточное поступление железа с пищей имеет решающее значение для удовлетворения системной потребности в железе.

Анализ на ферритин определяет количество запасенного железа. Количество этого белка в кровотоке обычно пропорционально количеству хранящегося в тканях организма Fe. Уровни варьируются в зависимости от возраста и пола, но на них не влияет экзогенное потребление этого элемента и суточные колебания.

По сравнению с исследованием уровня железа и общей железосвязывающей способности ферритин является более чувствительным и специфическим тестом для диагностики железодефицитной анемии, причем на самых ранних, бессимптомных стадиях. На первой стадии ЖА запасы ферритина и гемосидерина уже начинают истощаться. На второй стадии содержание Fe в сыворотке снижается, а общая связывающая способность железа увеличивается, и только на третьей стадии начинает снижаться уровень гемоглобина.

Ферритин является ценным инструментом для клиницистов как для оценки распространенных заболеваний, таких как железодефицитная анемия, так и для оценки наследственных и приобретенных состояний с перегрузкой железом, таких как наследственный гемохроматоз и хроническая трансфузионная терапия. Сывороточный ферритин обычно входит в состав нескольких анализов крови, которые обычно назначают для диагностики и лечения этих состояний. Повышенный уровень ферритина в сыворотке также может быть диагностическим ключом к очень редким, но разрушительным аутоиммунным или воспалительным заболеваниям, таким как гемофагоцитарный синдром и болезнь Стилла.

Железо — важный микроэлемент для нашего организма, один основных компонентов Hb (гемоглобин).

Гемоглобин переносит кислород в крови по всему организму, а Fe участвует в процессе производстве здоровых эритроцитов, содержащих гемоглобин

Железо помогает поддерживать в тонусе иммунную систему, позволяя организму бороться с инфекцией, принимает участие в росте тканей.

Недостаток железа может вызвать опасное заболевание — железодефицитную анемию.

Причины недостатка железа:

Концентрация железа у женщин связана с менструальным циклом. При беременности содержание железа в организме уменьшается, особенно во второй половине беременности.

Ферритин — это комплекс железа с белком, т.е. это белок, который накапливает железо и высвобождает его по мере необходимости. Это запасы железа в организме. Ферритин хранится в клетках организма до тех пор, пока не настанет время выработать больше эритроцитов. Организм будет синтезировать клетки, высвобождать ферритин. Далее ферритин связывается с транспортным белком — трансферрином. Трансферрин — это белок, который переносит ферритин туда, где производятся новые эритроциты. Трансферрин- это «такси» для железа, и если он понижен, то затрудняется использование запасного железа.

Во время инфекционных и воспалительных заболеваний помимо классических маркеров воспаления — таких как ускоренное СОЭ, увеличенный СРБ — также происходят изменения в обмене железа. При инфекционном воспалении уровень железа в крови снижается. Это происходит за счет поглощения и депонирования железа макрофагами, происходит накопление железа в виде ферритина. Перенос железа от ферритина к трансферрину нарушается. В результате концентрация ферритина в крови увеличивается в 3 и более раз, трансферрин снижается.

Соответственно снижается и ОЖСС (общая железосвязывающая способность), так как ОЖСС=ЛЖСС (латентная связывающая способность железа) +железо. ОЖСС отражает общее количество железа, которое может перенести кровь.

ЛЖСС и ОЖСС — более стабильные показатели, в отличии от железа крови уровень которого может меняться день ото дня в зависимости от времени суток. (максимум с утра)

Как пример — при воспалении, вызванном возбудителем COVID-19, в крови наблюдается снижение концентрации сывороточного железа, снижение уровня трансферрина, ЛЖСС, ОЖСС и значительное повышение ферритина. Зачастую врачи называют гиперферритинемию маркером тяжелого течения коронавирусной инфекции. Ферритин сыворотки крови — традиционно расценивается как маркер дефицита либо избытка железа в организме, а также при контроле лечения железодефицитных состояний. Повышенный уровень ферритина в сыворотке крови расценивается как геперферритинемия, которая часто может быть обусловлена перегрузкой организма железом, а также как признак воспаления или опухоли. В этих случаях содержание ферритина в сыворотке возрастает независимо от запасов железа. Повышение уровня ферритина отмечается при COVID-19, ассоциированных пневмониях.

Подъем уровня ферритина отмечается при остром воспалении, так как ферритин работает как острофазный белок. Трансферрин снижается, сывороточное железо ниже нормы. СРБ — значительно растет параллельно или опережая уровень ферритина на несколько суток. Уровень фибриногена увеличивается на 4г/л.

Бахтиярова К. С. Ранние изменения клинико-лабораторных показателей у пациентов, умерших от COVID-19 / К. С. Бахтиярова // Вестник анестезиологии и реаниматологии. – 2022. – Т. 19, № 5. – С. 55–62. doi:10.21292/2078-5658-2022-19-5-55-62.

Йокота Ш. Новая коронавирусная болезнь (COVID-19) и «цитокиновый шторм». Перспективы эффективного лечения с точки зрения патофизиологии воспалительного процесса / Ш. Йокота, Е. Куройва, К. Нишиока // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. – 2020. – Т. 9, № 4. – С. 13–25. doi: 10.33029/2305-3496-2020-9-4-13-25.

Chen G., Wu D., Guo W. et al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019 // J Clin Invest. – 2020. – Vol. 130, № 5. – P. 2620–2629. doi: 10.1172/JCI137244.

Cihakova D., Streiff M. B., Menez S. P. et al. High-value laboratory testing for hospitalized COVID-19 patients: a review // Future Virol. – 2021. – Vol. 16, № 10. – P. 691–705. doi: 10.2217/fvl-2020-0316.

Colafrancesco S., Alessandri C., Conti F., Priori R. COVID-19 gone bad: A new character in the spectrum of the hyperferritinemic syndrome? // Autoimmun Rev. – 2020. – Vol. 19, № 7. – P. 102573. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102573.

Deng F., Zhang L., Lyu L. et al. Increased levels of ferritin on admission predicts intensive care unit mortality in patients with COVID-19 // Med Clin (Barc). – 2021. – Vol. 156, № 7. – P. 324–331. doi: 10.1016/j.medcli.2020.11.030.

Gatta A., Verardo A., Bolognesi M. Hypoalbuminemia // Intern Emerg Med. – 2012. –Vol. 7, Suppl 3. – P. 193–9. doi: 10.1007/s11739-012-0802-0.

Han H., Ma Q., Li C. et al. Profiling serum cytokines in COVID-19 patients reveals IL-6 and IL-10 are disease severity predictors // Emerg Microbes Infect. – 2020. – Vol. 9, № 1. – P. 1123–1130. doi: 10.1080/22221751.2020.1770129.

Herold T., Jurinovic V., Arnreich C. et al. Elevated levels of IL-6 and CRP predict the need for mechanical ventilation in COVID-19 // J Allergy Clin Immunol. – 2020. – Vol. 146, № 1. – P. 128–136.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2020.05.008.

Islam H., Chamberlain T. C., Mui A. L., Little J. P. Elevated interleukin-10 levels in COVID-19: Potentiation of pro-inflammatory responses or impaired anti-inflammatory action? // Front Immunol. – 2021. – № 12. – P. 677008. doi: 10.3389/fimmu.2021.677008.

Jain V., Kumar P., Panda P. K. et al. Utility of IL-6 in the diagnosis, treatment and prognosis of COVID-19 patients: a longitudinal study // Vaccines (Basel). – 2022. – Vol. 10, № 11. – P. 1786. doi: 10.3390/vaccines10111786.

Lu L., Zhang H., Dauphars D. J., He Yo-W. A potential role of interleukin 10 in COVID-19 pathogenesis // Trends Immunol. – 2021. – Vol. 42, № 1. – P. 3–5. doi: 10.1016/j.it.2020.10.012.

Mahroum N., Alghory A., Kiyak Z. et al. Ferritin – from iron, through inflammation and autoimmunity, to COVID-19 // J Autoimmun. – 2022. – Vol. 126. – P. 102778. doi: 10.1016/j.jaut.2021.102778.

Pan F., Yang L., Li Y. et al. Factors associated with death outcome in patients with severe coronavirus disease-19 (COVID-19): a case-control study // Int J Med Sci. – 2020. – Vol. 17, № 9. – P. 1281–1292. doi: 10.7150/ijms.46614.

Ruan Q., Yang K., Wang W., Jiang L., Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China // Intensive Care Med. – 2020. – Vol. 46, № 5. – P. 846–848. doi: 10.1007/s00134-020-05991-x.

Satış H., Özger H. S., Yıldız P. A. et al. Prognostic value of interleukin-18 and its association with other inflammatory markers and disease severity in COVID-19 // Cytokine. – 2021. – Vol. 137. – P. 155302. doi: 10.1016/j.cyto.2020.155302.

Sayah W., Berkane I., Guermache I. et al. Interleukin-6, procalcitonin and neutrophil-to-lymphocyte ratio: Potential immune-inflammatory parameters to identify severe and fatal forms of COVID-19 // Cytokine. – 2021. – № 141. – P. 155428. doi: 10.1016/j.cyto.2021.155428.

Shen Y., Cheng C., Zheng X. et al. Elevated procalcitonin is positively associated with the severity of COVID-19: a meta-analysis based on 10 cohort studies // Medicina (Kaunas). – 2021. – Vol. 57, № 6. – P. 594. doi: 10.3390/medicina57060594.

Skevaki C., Fragkou P. C., Cheng C., Xie M., Renz H. Laboratory characteristics of patients infected with the novel SARS-CoV-2 virus // J Infect. – 2020. – Vol. 81, № 2. – P. 205–212. doi: 10.1016/j.jinf.2020.06.039.

Vezzani B., Neri M., D’Errico S., Papi A., Contoli M., Giorgi C. SARS-CoV-2 Infection prompts IL-1β-mediated inflammation and reduces IFN-λ expression in human lung tissue // Pathogens. – 2022. – Vol. 11, № 11. – P. 1390. doi: 10.3390/pathogens11111390.

Viana-Llamas M. C., Arroyo-Espliguero R., Silva-Obregón J.A. et al. Hypoalbuminemia on admission in COVID-19 infection: An early predictor of mortality and adverse events. A retrospective observational study // Med Clin (Barc). – 2021. – Vol. 156, № 9. – P. 428–436. doi: 10.1016/j.medcli.2020.12.018.

Xu Z., Shi L., Wang Y. et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome // Lancet Respir Med. –2020. – Vol. 8, № 4. – P. 420–422. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X.